Тучные клетки крови

Морфология и фенотип

ТК имеют диаметр до 20 мкм, яйцевидные или нерегулярно удлиненные клетки с яйцевидным ядром, содержат обильные метахроматические цитоплазматические гранулы.   Метахроматическая окраска гранул обусловлена   обильными сульфатированными протеогликанами (например, гепарином и хондроитинсульфатом).

ТК человека делятся на 2 основных подтипа по содержанию фермента триптазы триптазосепецифические клетки (MC T- клетки) и химазы, химазоспецифические клетки (MC TC- клетки), каждый подтип преобладает в разных тканях.     Триптаза –  основной маркер всех тканевых ТК.

https://www.youtube.com/watch?v=https:aXBGUeArSzE

MC T-клетки представляют собой преобладающий тип ТК в слизистой оболочке дыхательного и желудочно-кишечного трактов, их количество увеличиваются при воспалении слизистой оболочки.  

MC TC-клетки локализуются в соединительных тканях, таких как дерма, подслизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, сердце, конъюнктивы и периваскулярные ткани.  

На поверхности всех ТК экспрессированы рецептор для фактора роста тучных и стволовых клеток (SCF) CD117 и высоко аффинный рецептор к Fc фрагменту IgE –  FcεR1.   В зависимости от их локализации,   стадии дифференцировки и активации они экспрессируют другие рецепторы клеточной поверхности. В том числе    рецепторы к интерлейкинам: IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, IFN-γR, CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, рецептор фактора роста нервов и Toll-подобные рецепторы (TLRs).

Характеристика тучных клеток

— популяция, впервые описанная P. Erlich еще в первые годы прошлого столетия. В нормальных тканях ТК располагаются преимущественно вокруг мелких артериальных и лимфатических сосудов, нервных волокон, а также в коже, серозных полостях и других тканях. ТК происходят из костномозгового предшественника — CD34 FceR1-, который мигрирует из крови в ткани под влиянием фактора роста стволовых клеток (SCF) при участии адгезивных молекул и прикрепляется к сосудистой стенке. SCF взаимодействует с тучными клетками благодаря экспрессии ими рецептора c-kit — лиганда для SCF.

Тучные клетки крови

Отличительной особенностью ТК является то, что после созревания они сохраняют этот рецептор на всех этапах жизненного цикла, что полностью оправдывает характеристику SCF как большого фактора роста и созревания ТК. Дальнейшее развитие и выживание этих клеток в значительной степени зависит от таких интерлейкинов, как IL-1, IL-3, IL-4, IL-9.

На поверхности ТК экспрессируется большое количество рецепторов: FcyRI, FceRI, FcRII, FcRIII, рецепторы для гистамина — H1, Н2, Н3, Н4, рецепторы для АКТГ, ПГЕ, экстрогенов, несколько рецепторов для аденозина, TNFa, IL-10, CD43, CD80, CD86, CD40L, CD48, TOLL-peцепторы и др.; ТК экспрессируют антигены I и II классов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Тучные клетки экспрессируют разнообразные адгезивные молекулы.

Нужно отметить, что в отличие от естественных киллеров (ЕК), которые также экспрессируют только две цепи FcRIII, ТК экспрессируют три цепи этого рецептора: FcyaRIH, FcpRIII, FcyRIII. На рис. 39 представлена информация о структурах поверхности ТК.

Рис. 39. Рецепторы поверхности тучных клеток

ТК экспрессируют также гликопротеин CD8, значение которого в полной мере неясно, однако показано, что экспрессия а- и в-цепей этого гликопротеина тучных клеток крыс индуцирует секрецию TNF и IL-6, и это свидетельствует о ранее неизвестной роли CD8 на ТК.

По свойствам ТК мультифункциональны, так как принимают участие в самых разнообразных процессах в норме и при патологии: врожденный и приобретенный иммунитет, воспаление, ангиогенез, тканевое ремоделирование, различные патологические процессы.

Несмотря на то что сегодня изучение роли ТК в противоопухолевой защите и механизмов этой защиты, по существу, только начинается, ниже представлены уже имеющиеся убедительные доказательства их участия в противоопухолевой защите.

Основные свойства тучных клеток — дегрануляция с последующим выделением медиаторов и цитокинов, фагоцитоз, цитотоксичность, регуляция ангиогенеза, представление антигена, участие в развитии и дифференцировке нервных клеток, ремоделирование тканей и др.

imop_39.jpg

Дегрануляция ТК осуществляется классическим и неклассическим путями. Классический путь — взаимодействие IgE с FceRI; неклассический (не зависит от IgE) — под влиянием либераторов.

Либераторы выделения медиаторов из ТК представлены очень большой группой веществ различного происхождения: вещество 48/80, нейрокинины А и В, нейротензин, брадикинин, ионопор кальция А2387, полилизин, бомбезин, туборурарин, ацетилхолин, соматотонин, серотонин, субстанция Р и др.

Одной из особенностей действия указанных либераторов является то, что они осуществляют дифференцированное влияние на дегрануляцию тучных клеток преимущественно в зависимости от их локализации.

Повышение интереса к изучению роли ТК в норме и при патологии, наличие доказательств их участия в различных физиологических и патологических процессах полностью оправдывают их характеристику как нового элемента системы иммунитета.

  Развитие и пути миграции в ткани у человека

Тучные клетки человека возникают из CD34 плюрипотентных клеток-предшественников. Предшественники ТК циркулируют в крови, затем попадают в ткани, где они созревают. Созревание предшественников в тканях зависит от SCF, который связывается с CD117.  

Тучные клетки крови

Содержание ТК увеличиваются в несколько раз при IgE-зависимых реакциях немедленной гиперчувствительности, включая ринит, крапивницу и астму; заболевания соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит; инфекционные заболевания, такие как паразиты; неопластические заболевания, такие как лимфома и лейкемия, остеопороз, хроническое заболевание печени и хроническое заболевание почек.

Наиболее выраженное увеличение тучных клеток происходит при паразитарных заболеваниях и при мастоцитозе (связанном с мутациями с усилением функции  тирозинкиназы рецептора CD117). Мутации, связанные с потерей ферментативной функции CD117 – рецепторная тирозинкиназа, обусловливают развитие витилиго (белые и гипопигментированные пятна кожи) из-за дефектной миграции меланоцитов, но не приводят к значительной патологии у большинства пациентов, например, к повышению восприимчивости к инфекции или аутоиммунным заболеваниям. Вопрос о том, каким образом тучные клетки из кровотока поселяются в той или иной ткани, остаётся открытым.

Гетерогенность тучных клеток

ТК представляют собой гетерогенное семейство клеток. Первое предположение об их неоднородности было сделано А. Максимовым еще в 1906 г. Однако лишь только с развитием гистохимических методов исследования было показано, что в тканях человека присутствуют два фенотипа тучных клеток, различающихся по содержанию протеаз.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Один фенотип — ТКт, клетки, содержащие только один фермент — триптазу, другой — ТКтс, клетки, которые имеют два фермента — триптазу и химазу. Указанные субпопуляции были охарактеризованы поразному. ТКт — как клетки, зависимые от иммунологической системы и, как правило, располагающиеся в участках Т-клеточной инфильтрации;

их количество снижается при различных иммунодефицитных синдромах. ТКтс — клетки, функционирование которых непосредственно не связано с иммунологической системой; участвуют в ангиогенезе, тканевом ремоделировании, не связаны с Т-клеточной инфильтрацией, их количество не снижается при иммунодефицитах.

Ретроспективно оценивая это распределение на два фенотипа по указанным выше признакам, можно сказать, что уже тогда достаточно четко прослеживалась, во-первых, возможность включения клеток обоих фенотипов в опухолевый процесс, а во-вторых, даже такое первичное распределение позволяло в общих чертах объяснить противоречивость данных о роли тучных клеток в опухолевом процессе.

1) локализация; 2) содержимое гранул; 3) ответ на различные стимулы и фармакологические агенты.

Тучные клетки крови

Например, ТК кожи более чувствительны к действию различных нейропептидов и содержат большее количество химазы в гранулах, чем ТК легких;

4) продукция цитокинов (различия определяются локализацией и характером стимула); 5) цитотоксичность, которая также определяется локализацией, например, тучные клетки соединительной ткани проявляют максимальную цитотоксичность в отношении кожной фибросаркомы, рака почки; уровень цитотоксичности зависит от соотношения клетка/мишень;

6) размер гранул и их содержимое, форма клеток, количество рецепторов для IgE и других лигандов; 7) морфология и ультраструктура.

При исследовании ТК кожи у отдельных индивидуумов отмечена и функциональная гетерогенность ТК по выделению LTB-4 в зависимости от характера стимула.

Фенотип тучных клеток может меняться в ответ на изменение микроокружения, что позволяет говорить о фенотипической пластичности ТК, которая обеспечивает им возможность ответа на изменение микроокружения при разных заболеваниях, а также при различных формах иммунологического ответа.

Это делает понятным, почему конечный фенотип ТК определяется комплексом взаимодействующих систем, между сигналами, индуцируемыми SCF и цитокинами, продуцируемыми локально; вполне вероятно предположение, что указанные системы взаимодействуют и с компонентами матрикса соединительной ткани.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Опубликовал Константин Моканов

   Активация

Иммунные комплексы    поливалентных антигенов и специфических IgE распознаются и связываются FcεR1 на поверхности ТК и   активируют их. Такая активация является основой   анафилаксии и других аллергических заболеваний. Плотность FcεR1 на поверхности ТК повышается в присутствии повышенных уровней свободного IgE и в присутствии IL-4, тем самым усиливая активацию.

Кроме того, тучные клетки активируются продуктами активации комплемента C3a и C5a-C3aR и C5aR (CD88), фактором роста нервов через TRKA и IgG через FcγR1. Тучные клетки также активируются  через Tool рецепторы. Например, активация через TLR3 с помощью двух цепочечной РНК индуцирует в   ТК человека синтез интерферона-γ.

  Медиаторы и эффекторная функция

Медиаторы (посредники), продуцируемые ТК, делятся на предварительно сформированные (преформированные), недавно синтезированные липидные медиаторы и цитокины / хемокины. Эти категории не являются абсолютно исключительными, поскольку по крайней мере один цитокин, TNF-α, встречается как предварительно сформированная так и как недавно синтезированная молекула.

Преформированные медиаторы, включая гистамин, сериновые протеазы (триптаза и химаза), карбоксипептидазу А и протеогликаны, хранятся в цитоплазматических гранулах. Протеогликаны, в том числе гепарин и хондроитинсульфаты из-за их отрицательного заряда образуют комплексы с гистамином, протеазами и другим содержимым гранул.

После активации ТК гранулы сливаются с плазматической мембраной и содержимое высвобождается во внеклеточную среду в течение нескольких минут. Гистамин гранул диссоциирует из протеогликанов во внеклеточную жидкость путем обмена с ионами натрия. Гистамин оказывает влияние на гладкие мышцы (сокращение), эндотелиальные клетки, нервные окончания и секрецию слизистой.

Во внеклеточной жидкости период полураспада гистамина около 1 минуты.  Он   подвергается ферментативному распаду с образованием нескольких конечных продуктов, преобладающим среди них является    N – метилгистамин. Определение его содержания в суточной моче   используется для скрининга и мониторинга активации ТК.

Большая часть белка в гранулах состоит из нейтральных протеаз: триптазы в MC T- клетках и триптаза, химазы, катепсина G и карбоксипептидазе в MC TC-клетка. Триптаза постоянно секретируется ТК человека. Секреторная триптаза состоит в основном из бета-протриптазы (незрелая бета-триптаза) и альфа-протриптазы.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Исходная сыворотка состоит в основном из секретируемых протриптаз, которые были конститутивно секретированы из тучных клеток; их уровень, как полагают, отражает нагрузку на тучные клетки и повышен при системном мастоцитозе. Заметное увеличение общей триптазы после анафилактического эпизода связано с дополнительным высвобождением зрелой β-триптазы.

Пик содержания триптазы наблюдается примерно через час после анафилаксии, повышенные уровни могут сохраняться в течение нескольких часов после проявления анафилаксии, в отличие от гистамина, который снижается до исходного уровня через 1 час. Анафилаксия вызванная лекарственным средствам и ядом насекомых связана с повышенными уровнями триптазы, тогда как анафилаксия для   пищевых продуктов, часто не сопровождается повышенными уровнями триптазы в сыворотке.

Функция триптазы in vivo неизвестна, но in vitro она расщепляет фибриноген, фибронектин, проурокиназу, матричную прометаллопротеазу-3 (proMMP-3), протеаз-активированный рецептор-2 (PAR2) и компонент комплемента C3. Триптаза может активировать фибробласты, способствовать накоплению воспалительных клеток и потенцировать гистамин-индуцированную бронхоспаз.

Тучные клетки, активированные через FcεRI или CD117, быстро синтезируют эйкозаноидные медиаторы из эндогенной   арахидоновой кислоты мембран. Арахидоновая кислота, высвобождаемая фосфолипазой А2, превращается ферментами циклооксигеназой (СОХ) и простагландин синтазой D в простагландин D2 (PGD2) (не продуцируется базофилами);

или   5-липоксигеназой   и белком, активирующим 5-липоксигеназу до LTA4, который превращается в LTB4 или конъюгирован с глутатионом с образованием LTC4 – хематтрактантов нейтрофилов и эффекторных Т-клеток. Цистеиновые лейкотриены – CysLT1 и CysLT2 проявляют активность   мощных бронхоконстрикторов способствуют проницаемости сосудов, индуцируют продукцию слизи и привлекают эозинофилы.

TNF-α является основным цитокином, который хранится и высвобождается тучными клетками. Он активирует молекулы адгезии эндотелия и эпителия, увеличивает бронхиальную реакцию и оказывает противоопухолевое действие. Другие цитокины, продуцируемые тучными клетками, включают IL-3, GM-CSF и IL-5, которые имеют решающее значение для развития и выживаемости эозинофилов, IL-6, IL-10 и IL-13. Человеческие тучные клетки также продуцируют несколько хемокинов, включая CXCL8 (IL-8) и CCL3 (макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP1α)).

  Роль тучных клеток в здоровье и болезни

Считается, что ТК функционируют в гомеостазе, включая заживление ран, и во врожденном и адаптивном иммунитете. Заболевания, связанные с тучными клетками, включают те, которые вызваны внешними механизмами, такими как IgE-опосредованные заболевания, действующие через рецепторы FcεR1 на тучных клетках или прямыми активаторами ТК, действующими через другие рецепторы, и те, которые вызваны внутренними нарушениями ТК, прежде всего мастоцитоз и недавно описанный синдром активации моноклональных тучных клеток.

Активация тучных клеток через FcεR1 играет центральную роль в патогенезе аллергических заболеваний, включая анафилаксию, аллергический ринит и аллергическую астму. Активация FcεR1 поливалентным аллерген-IgE, приводит к инициированию немедленной реакции гиперчувствительности, а также к реакции поздней фазы.

Непосредственная реакция определяется освобождением предварительно сформированных медиаторов и быстро синтезируемыми липидными медиаторами и приводит к: эритеме, отеку и зуду в коже; чиханию и ринорее в верхних дыхательных путях; к кашлю, бронхоспазму, отеку и слизистой секреции в нижних дыхательных путях;

Патологический избыток тучных клеток, особенно в коже, костном мозге, желудочно-кишечном тракте, селезенке, печени и лимфатических узлах, обычно вызванный активизацией    рецепторной тирозинкиназы (KIT приводит к мастоцитозу.  Мастоцитоз может возникать в любой возрастной группе, и в большинстве случаев впервые подозревается из-за появления фиксированных пигментных поражений кожи, пигментной крапивнице, для которой характерен симптом Дарье – образование волдыря при поглаживании красно-коричневых высыпаний на коже.

Клиническая презентация может также включать необъяснимые приливы жара к лицу   и гипотонию. Мастоцитоз варьируется от невыраженных форм   до мастоцитоза, связанного с патологией костного мозга, включая миелодисплазию. Установлены диагностические критерии для заболевания и включают характерные данные о кожных проявлениях, увеличенном исходном уровне в сыворотки крови триптазы и конкретных результатах исследования костного мозга.

Кожный мастоцитоз диагностируется на основе типичных поражений кожи с мультифокальными или диффузными инфильтратами ТК при биопсии и отсутствием диагностических критериев, достаточных для диагностики системного мастоцитоза (СМ). СM диагностируется на основании наличия основного и второстепенных критериев.

  • В биоптатах   костного мозга или других органов (не кожи){amp}gt; 25% тучных клеток   имеют форму веретена или   атипичную морфологию, или   в мазках аспирата костного мозга содержатся только ТК,{amp}gt; 25% являются нетипичными или зрелыми;
  • Обнаружение мутационной активации в кодоне 816 KIT в костном мозге, крови или другом вне кожном участке;
  • Тучные клетки в костном мозге, крови или других органах (не в коже), экспрессируют CD2 и / или CD25, в дополнение к нормальным маркерам тучных клеток;
  • Общая триптаза в сыворотке постоянно превышает 20 нг / мл (если не существует связанного клонального миелоидного расстройства, и в этом случае этот параметр недействителен).  Наличие основного критерия и одного незначительного критерия или наличие по крайней мере 3 незначительных критериев достаточно диагностики для СМ.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Синдром активации моноклональных ТК представляет собой недавно описанный синдром, характерный для пациентов с идиопатической анафилаксией или системной анафилаксией к укусам пчел, которые обнаруживают при биопсии костного мозга по меньшей мере два малых критерия для СМ, но не имеют кожных проявлений.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Информационный сайт
Adblock detector